警惕新抗癌药PD-1拮抗剂引发急性间质性肾炎

2014年，美国FDA批准PD-1/PD-L1通路抑制剂和用于治疗黑色素瘤。 随后，2015年6月，美国FDA同意扩大适应症，用于既往接受过全身治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

耶鲁大学医学院的 C 博士于 2016 年在 Am J Dis 报告了 6 名 NSCLC 患者在使用 或 后出现急性肾损伤 (AKI)。 急性肾炎（AIN）。 该病不需要透析治疗。 所有患者均停用PD-1拮抗剂，5名患者使用激素治疗。 最终，所有患者的肾功能均恢复正常或接近正常水平。

图1显示T细胞表面受体

如图1所示，PD-1是T细胞表面的抑制性受体，与配体结合后抑制T细胞的活化。 PD-1有两个配体：PD-L1和PD-L2。 一些肿瘤细胞过度表达PD-L1配体，该配体通过与T细胞上的PD-1结合来抑制T细胞的活化。 或与T细胞表面的PD-1结合，拮抗上述过程，并增加T细胞对抗肿瘤的活化。

6例接受PD-1拮抗剂治疗的NSCLC患者的具体数据如下。

案例一

73，男性，晚期鳞状细胞癌，高血压，CKD 3期，房颤，喉癌治疗后，Scr：1.3→1.9 mg/dl； eGFR：57→35 mL/min/1.73m2；

AKI发生时间：开始纳武单抗后11个月；

潜在肾毒性药物：奥美拉唑、呋塞米（纳武利尤单抗前使用1年以上）；

临床治疗：停用奥美拉唑和呋塞米试管做双胞胎，继续纳武利尤单抗8个月，血清肌酐波动于1.4-1.7 mg/dl； 停止纳武单抗6个月后，血清肌酐恢复至基线水平。

情况二

78、男性，腺癌晚期，高血压，2型糖尿病试管生双胞胎，吸烟史。 Scr：0.9→1.8毫克/分升； eGFR：60→37 mL/min/1.73m2

AKI发生时间：开始纳武单抗后16个月（ ）； 开始塞来昔布后 5 个月 ( )；

潜在肾毒性药物：奥美拉唑（在纳武利尤单抗之前使用超过 1 年）； 塞来昔布（纳武利尤单抗后 11 个月开始）；

临床治疗：停用纳武单抗、塞来昔布、奥美拉唑； 开始泼尼松60 mg/d，逐渐减量，持续1个月，血肌酐恢复正常。

案例三

60岁，女性试管拮抗剂方案，腺癌晚期，高血压试管拮抗剂方案，吸烟史，甲状腺功能减退。 Scr：0.9→5.5毫克/分升； eGFR：60→8 mL/min/1.73m2

AKI发生时间：开始纳武单抗()和贝伐单抗()后10个月；

潜在肾毒性药物：布洛芬（纳武利尤单抗前中断使用1年以上）；

临床治疗：停用布洛芬，开始泼尼松60 mg/d供卵机构，逐渐减量1个月，血肌酐恢复正常。

案例四

69、女，晚期腺癌，高血压，慢性阻塞性肺病，吸烟史。 Scr：1.0→1.9毫克/分升； 1.3→2.5毫克/分升； eGFR：55→26 mL/min/1.73m2； 41→19毫升/分钟/1.73平方米

AKI发生时间：开始使用后3个月；

潜在肾毒性药物：奥美拉唑（在派姆单抗前使用3个月）；

临床治疗：停用奥美拉唑和派姆单抗，开始泼尼松60 mg/d警惕新抗癌药PD-1拮抗剂引发急性间质性肾炎警惕新抗癌药PD-1拮抗剂引发急性间质性肾炎，逐渐减量，持续1个月，血肌酐降至1.3 mg/dl； 再次使用奥美拉唑，2周后升至2.5mg/dl，再次使用激素3个月，血清肌酐恢复正常。

案例五

59、男性、腺癌晚期、吸烟。 Scr：0.8→2.5毫克/分升； 1.3→10.6毫克/分升； eGFR：60→27 mL/min/1.73m2； 57→5毫升/分钟/1.73平方米

AKI发生时间：开始使用()和()后8个月；

潜在肾毒性药物：奥美拉唑（在纳武单抗和伊匹单抗开始后 3 个月开始）；

临床治疗：停用纳武单抗、伊匹单抗和奥美拉唑，2周后肌酐降至1.3 mg/dl。 他继续使用纳武单抗、伊匹单抗，并间歇使用奥美拉唑。 2个月后，血肌酐升至10.6 mg/dl，静脉注射甲基泼尼松龙125 mg×3 d。 继续减少口服泼尼松1个月。 血清肌酐降至 1.4 mg/dl。

案例六

69、女，腺癌晚期，高血压、甲状腺功能低下、吸烟史、高脂血症。 Scr：0.8→2.3毫克/分升； eGFR：60→37 mL/min/1.73m2

AKI发生时间：开始使用后1年；

潜在肾毒性药物：泮托拉唑（在派姆单抗前使用6个月）；

临床治疗：停用泮托拉唑和帕博利珠单抗，开始泼尼松60 mg/d，逐渐减量，持续1个月，血肌酐恢复正常。

继发性 AIN 的可能原因

1. 使用PD-1拮抗剂（如或）干扰PD-1通路试管拮抗剂方案，导致外周组织对自身反应性T细胞的耐受性降低，出现自身免疫损伤；

2.使用PPIS等肾毒性药物会增加药物特异性T细胞的活化供卵试管，而PD-1信号通路可抑制药物特异性T细胞的活化。 使用PD-1拮抗剂后，平衡被打破，药物特异性T细胞进一步激活，引起AIN。

AKI 是 PD-1 拮抗剂治疗的罕见并发症。 一旦发生AKI，建议进行肾活检以确定是否为AIN。 以上病例证明，如果AKI是由AIN引起的，治疗效果是非常好的。 治疗选择包括停药和不同疗程的激素治疗。 推荐的激素治疗方案是初始剂量为 1 mg/kg试管彩虹宝宝，在 1 个月内逐渐减量。 停用皮质类固醇后至少 1 个月，每周监测一次血清肌酐水平。 治愈后可考虑再次使用PD-1拮抗剂，但必须停用其他肾毒性药物，并定期监测肾功能。 一旦发生新的AKI，应停药并重新开始激素治疗。

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通路抑制剂纳武单抗和派姆单抗用于治疗黑色素瘤。患者使用纳武单抗或派姆单抗后出现急性肾损伤（AKI），肾穿刺证实为程度不一的急性间质性肾炎（AIN）。例使用了激素治疗，最终所有患者肾功能均恢复正常或接近正常水平。细胞的活化来抗肿瘤。期，房颤，喉癌治疗后，Scr：1.细胞耐受性下降而出现自身免疫性损伤；拮抗剂治疗的少见并发症。治疗方案包括停药和不同疗程的激素治疗。AKI，停药并重新使用激素治疗。